图1. 肿瘤微环境中性粒细胞亚群异质性及抗原递呈型中性粒细胞的抗癌潜能

Part.2

主要结果

  研究者进一步聚焦HLA-DR+CD74+中性粒细胞的功能和调控机制研究，在量化了中性粒细胞亚群的代谢途径活性后，发现HLA-DR+中性粒细胞表现出显著的氨基酸代谢丰富。同时，在免疫抑制的VEGFA+ SPP1+中性粒细胞中，维生素代谢和聚糖代谢的激活占主导地位。这些结果支持了肿瘤中性粒细胞代谢协调的可能性，提出了氨基酸代谢启动HLA-DR程序的观点。

  为了系统地研究氨基酸对中性粒细胞的影响，研究者通过PCR Array等进一步分析抗原呈递过程表达谱，发现亮氨酸可上调中性粒细胞的MHC-II类抗原呈递分子及相关共刺激分子的表达。分子层面研究发现，亮氨酸通过线粒体结构和功能重塑增强乙酰辅酶A的生成和MHC-II类分子启动子区的H3K27乙酰化修饰，继而上调HLA-DR等抗原递呈分子。与此对应，研究者发现HLA-DR+CD74+中性粒细胞可递呈肿瘤新抗原至T细胞，重塑T细胞免疫组库并增强抗原特异性应答。这些结果揭示了HLA-DR+CD74+中性粒细胞的代谢可塑性及免疫促进功能。

  在此基础上，研究者探索了抗原递呈型中性粒细胞的抗肿瘤治疗价值。研究者发现，多种类型的小鼠肿瘤中也存在CD74+抗原递呈型中性粒细胞亚群。在小鼠模型中，富含亮氨酸饮食或CD74+中性粒细胞过继治疗可增强抗PD-1免疫疗法的疗效。而当抗原递呈型中性粒细胞过继处理体外培养的患者来源肿瘤组织（Patient-derived tumor fragments，PDTFs）时，T细胞抗原特异反应分子和杀伤分子均显著升高。此外，基于肿瘤患者的免疫治疗测序数据分析发现，抗原递呈型中性粒细胞的丰度与免疫治疗响应程度呈显著正相关。

  综上所述，本研究生成了跨癌种的中性粒细胞转录组大数据集，深入分析了癌种特异及共有的中性粒细胞转录模式、细胞状态、代谢特征和临床相关性，阐明了HLA-DR+CD74+中性粒细胞的抗原递呈功能和分子机制，发现了抗原递呈型中性粒细胞诱导T细胞抗原特异反应并促进抗肿瘤免疫应答的特性，揭示了抗原递呈型中性粒细胞作为新型免疫治疗策略的潜力。

（本文部分内容来源于中国科学院上海免疫与感染研究所官方报道）

Part.3

参考文献

Wu Y, Ma J, Yang X, Nan F, Zhang T, Ji S, Rao D, Feng H, Gao K, Gu X, Jiang S, Song G, Pan J, Zhang M, Xu Y, Zhang S, Fan Y, Wang X, Zhou J, Yang L, Fan J, Zhang X, Gao Q. Neutrophil profiling illuminates anti-tumor antigen-presenting potency. Cell. 2024 Mar 14;187(6):1422-1439.e24. doi: 10.1016/j.cell.2024.02.005. Epub 2024 Mar 5. PMID: 38447573.